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【长效化蛋白深度报告】Biobetter药物正当时长效化蛋白蓝海待掘

文章作者:admin / 发表时间:2022-06-15 / 点击:

  原标题:【长效化蛋白深度报告】Biobetter药物正当时,长效化蛋白蓝海待掘金

  2)在蛋白药物多种长效化手段中,我们更看好融合蛋白和PEG的应用。其中融合蛋白具有安全性高、生产成本低的优点;国内企业目前处于发展初期,未来潜力巨大。PEG是目前最常用且简单易行的长效化手段;随着国产产品相继上市,国内企业近年进口替代势头迅猛。

  多因素驱动重组蛋白长效化趋势持续,预计空间达299-695亿元。1)目前重组蛋白市场已呈现出明显的长效化趋势。以rhG-CSF为例,全球长效化产品市占率超80%,国内市场2017H市占率跃升至28.84%。2)长效化蛋白药物迎来发展最佳时代。①长效化蛋白普遍基于重组蛋白进行优化,重组蛋白以6%~9%增速稳定增长。②需求迫切:重组蛋白半衰期短的痛点引发长效化需求。③政策推动:国家政策鼓励质优药物。Bio-better药物是高临床价值药物的发展趋势,长效化是Bio-better的重要手段。④经多年潜心研发,我国多个产品即将迎来收获期。3)长效化蛋白空间测算:①乐观估计: 2028年市场空间达 430~695 亿元。②悲观估计: 2028年市场空间为299~483 亿元。

  国内外企业争相布局,融合蛋白和PEG最受瞩目。全球长效化蛋白正处于高速增长期,国内仍处于蓄力期,相比国外仍有较大差距,同时也意味着市场空白和机会。构建融合蛋白和PEG化更适用于重组蛋白药物的长效化。

  1)融合蛋白具有安全性高、生产成本低的优点。2)全球:市场规模超200亿美元,在研产品多处临床后期。目前FDA已上市14个融合蛋白,2016年市场规模超200亿美元,在研产品多已进入临床Ⅱ、Ⅲ期。国内:市场仍在起步阶段,布局企业有十余家,预计未来10年将有8-10个融合蛋白上市。建议关注融合蛋白优秀企业:康弘药业(002773.SZ)、中美福源(833178.OC)。

  1)PEG是目前最常用且简单易行的修饰技术。2)全球:Neulasta领跑全球PEG长效蛋白,在研品种进一步拓展适应症范围。全球PEG长效化蛋白市场上市药物超10种,2016年由Neulasta领跑,年销售额46.48亿美元。FDA在研产品在蛋白分子和适应症上出现更多可能性。国内:PEG蛋白市场国产反超进口,2017上半年市占率达63.43%。我国在研究企业众多,随着这些产品在未来几年的上市,国产替代趋势将进一步加剧。建议关注PEG优秀企业:长春金赛。

  长效化蛋白药物是指通过分子改造、化学修饰、固定化等手段对半衰期较短的重组蛋白药物进行创新性改造后得到的长效化药物,该药物因分子量增大、被引入化合物的稳定性较高等原因,在机体内具有较长的半衰期。大部分的长效化蛋白药物都是基于重组蛋白药物进行优化的。

  长效化蛋白药物的优势在于:1)患者给药频率大大降低,患者用药依从性将提升,从而有利于整体疗效的提升;2)在进行创新性改造的过程中,借助被引入化合物优良的理化特性,蛋白药物的安全性和有效性或能提高,如Fc融合蛋白药物因同时具有Fc片段的抗体活性疗效更佳。

  目前常用的药物长效化手段主要有构建融合蛋白、聚乙二醇(PEG)化、构建突变体和微球化。这四种方法已经获得成功上市产品的验证,均能有效延长药物在体内的半衰期,且各有优缺点。

  目前重组蛋白市场已呈现出明显的长效化趋势。基本上所有主要品种的重组蛋白药物均有已经上市的长效化产品,包括重组人胰岛素(Lantus)、重组人生长激素(金赛增)、重组人粒细胞集落刺激因子(Neulasta)、重组人干扰素α(Pegasys)、重组人干扰素β(Plegridy)、重组人凝血因子Ⅷ(Idelvion)、重组人凝血因子IX(Alprolix)。从2016年的全球销售情况来看,Lantus 达60.41亿美元,Neulasta达46.48亿美元,Plegridy为4.82亿美元,长效化重组蛋白药物俨然已成为全球药品市场的重要组成部分。

  以rhG-CSF的销售情况为例,在全球和国内均表现出明显的长效化替代趋势。

  全球范围内,同为Amgen产品,长效Neulasta的销售情况明显优于短效Neupogen。Neupogen是由Amgen公司研发的全球首个rhG-CSF产品,属于短效化产品,一个化疗周期需要多次注射。Neupogen自上市以来销售情况良好,近年因受长效化替代和生物类似药Granix和Zarxio上市冲击销售额持续回落,2016年销售额为7.65亿美元。Neulasta是通过PEG化的全球首个长效化rhG-CSF药物,一个化疗周期中只需给药1次即可维持药效,大大减少了注射频率,提高患者的依从性。Neulasta自上市后涨势迅猛,上市第三年销售额就已超过Neupogen,而后每年仍持续增加,近年已进入平稳期,2016年销售额为46.48亿美元,远高于短效的Neupogen。

  我国短效rhG-CSF的市场规模稳定,2012-2016年样本医院市场规模保持在8.6亿元左右。长效化rhG-CSF的市场逐渐打开,2016年样本医院销售额达1.26亿元,2017年上半年为1.64亿元,市场占有率从2012年的0.03%跃升至2017年上半年的28.84%,整体市场呈明显长效化替代趋势。

  1、长效化蛋白普遍基于重组蛋白进行优化,重组蛋白以6%~9%增速稳定增长。

  重组蛋白为临床重要用药。与化药相比,重组蛋白类药物具有药理作用机制明确、高特异性、低毒性、治疗效果显著的独特优势,且在某些疾病中具有不可替代的作用。目前已有多种重组蛋白药物应用于临床治疗,适用于治疗糖尿病、矮小症、病毒性肝炎、中性粒细胞减少症、血友病等多种疾病。

  我国重组蛋白行业发展趋势良好,2016年国内样本医院市场规模约72.53亿元。根据PDB数据进行统计,我国样本医院主要品种重组蛋白市场规模一直呈增长趋势,前几年高速增长期(2007~2011)年增长率均保持20%以上,近几年进入稳定增长期,总体市场增速有所放缓,保持在6%~9%的增长水平。2016年我国样本医院主要品种重组蛋白的市场规模为72.53亿元,同比增长6.49%,放大到全国约为320亿元。

  2、需求迫切:重组蛋白具有半衰期短的痛点,患者依从性低,有强烈的长效化需求。

  重组蛋白药物具有半衰期普遍较短的痛点,催生长效化需求。大部分重组蛋白药物的半衰期较短,以胰岛素为例,其半衰期约为2h,患者需要一天给药2~3次,甚至更多。故短效重组蛋白药物的给药频率往往是以每日甚至是小时来做单位,药效还未完全发挥就已经被消除,综合考虑患者的经济负担和身心承受能力,患者的用药依从性相对较低。因此,长效化药物的需求应运而生,延长药物半衰期,将可提高其生物利用度,减少病人的用药次数。

  3、政策驱动:国家政策鼓励高临床价值药物,长效化是bio-better创新药重要部分。

  近年,新医改的一大重要任务是要解决我国医疗水平不高问题,质量优质、临床价值高的药品受政策优惠脱颖而出。结合政府近年密集出台的重磅政策意见,可以看出国家通过鼓励高端药品创新、提升中低端药品质量疗效水平来解决医疗水平不高问题的重大决心。相信在新医改的引导下,我国医药行业将迎来企业优胜劣汰,朝向高质量和高技术的方向发展,质量优质、临床价值高的药品受政策优惠脱颖而出,低门槛、高重复、质量不过关的药品面临淘汰。

  高端供给鼓励创新,尽快实现进口代替。2017 年10月,中共中央和国务院发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,出台了36条指导性意见并强调了药品器械创新的重要性及必要性。优先审批、上市许可人制度、临床试验管理等一系列政策致力推进我国药品器械创新进程,尽快改变我国创新药物、高端医疗器械长期依赖进口的局面。

  优先审评审批制度大幅缩短创新药上市时间。《药品注册管理办法》中写明申报新药临床试验新药生产的技术审评时间分别为90天和150天,再20日内作出审批决定,10日内颁布结果,总耗时约为6个月和9个月。Insight统计显示2011-2014年度新药平均审评时间均超过了理论值,2014 年1.1类和3.1类新药的上市审评时间更是达到42个月。丁香园统计至2017年上半年,优先审评品种获批临床的平均时间为146天(4.8个月)、最快为17天,获批上市的平均时间为227天、最快为21天。审评速度的提高使得新创新药的上市时间成本显著降低,随着改革的进一步推进,更多药品将受益于此,从而促进企业加大创新研发力度。

  新药审评完成数量持续增长,累计积压得以有效缓解。根据 CDE 年度药品审评报告,近4年来CDE完成国内新药临床申请(IND)和新药上市申请(NDA)的数量持续增长,其中国内企业申报约占2/3。同时,近两年审评速度显著提高,以前年度累计积压待审业务量也得到缓解,2016年底待审业务量较2015年减少48.2%,创4年新低。

  MAH 制度分离了上市许可与生产许可,有助于提高新药研发积极性。药品上市许可人制度(MAH),指将上市许可与生产许可分离的管理模式,是国际较为通行的药品上市、审批制度。MAH 制度之前,我国药品注册制度是上市许可和生产许可的“捆绑制”,对于无生产资质的研发企业或科研单位,只能将研发成果通过专利或技术转让的方式转给生产企业。2016 年开始推行 MAH 制度后,没有生产许可的研发企业可委托给其他多个企业代产,使得该研发企业将技术转化为稳定且体量大的收入,药品的安全性、有效性和质量可控性由上市许可人对公众负责。MAH 制度对于我国药品研发机构及研发型药企都具有积极意义,可有效鼓励药品研发创新,提高新药研发的积极性,抑制制药企业的低水平重复建设。

  MAH 制度试点进展顺利,极大推动创新药行业发展。自2016年6月6日颁布《药品上市许可持有人制度试点方案的通知》,10个试点省(市)陆续出台具体方案,着力开展药品上市许可持有人制度相关工作,取得积极成果。据 CFDA 数据(截至2017年9月),10个试点省市共受理了持有人申请达到了450件。试点后推广全国将惠及更多的创新药公司,极大促进创新药行业发展。

  临床试验改革加速新药上市进程。2017年10月8日,CFDA 在《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中明确改革临床试验管理。对于国内临床机构,资格认定方式改为备案制管理;对于国外创新药,国内外临床试验可以同步展开,符合规定的境外临床数据可以直接使用。一方面,临床试验机构改为备案制有助于缓解了国内临床资源短缺的压力,加速药品上市,一定程度上能促进创新研发的积极性;另一方面,国内外同步开展新药临床试验、接受境外临床试验数据制度节省了国外创新药在国内上市的时间和成本,满足公众对境外创新药的需求。

  Bio-better类药物往往具有较高的临床价值。Bio-better类创新药指的是在仿制药基础上进行创新,在保证基础疗效的前提下,使得创新药具有更高的临床价值、更多的可能性。Bio-better类创新药由于在作用靶点上不会进行改变,故往往会在化学修饰、分子结构、剂量调整等方面做文章,从而达到减少副作用、延长半衰期、增强靶向性等更优疗效。

  我们认为,bio-better类药物是高临床价值创新药未来发展的主要手段和趋势。简单的仿制药由于在疗效上没有优势,价格上的优势会随原研药的调整降价、更多仿制药的上市竞争而逐渐磨灭,并不是创新药的长远之计。技术含量更高的first-in-class创新药虽拥有着巨大的发展潜力和超高的潜在回报率,但对于不具有相关技术和专利的企业来说难以进入,且其高风险决定了该领域将是少数佼佼者的市场。因此,我们认为bio-better类药物仍将是中长期内创新药发展的主要手段和趋势。

  长效化是bio-better药物创新的重要手段之一。通过化学修饰或是分子结构优化来达到延长半衰期结果的长效化药物研发是目前创新药的研究热点,已有部分产品成功上市且市场前景明朗,如长春金赛的金赛增(PEG-重组人生长激素)、康弘药业的康柏西普。同时各大药企也积极布局长效化蛋白药物领域,包括恒瑞医药、齐鲁制药、双鹭药业、健能隆等。

  经过多年的研究发展,我国目前已有多种长效化蛋白药物进入临床研发的后半段,即将迎来收获期。其中进展最快的是恒瑞医药的硫培非格司亭注射液(PEG-rhG-CSF),于2017年5月被纳入第17批优先审评名单,预计2018年即可上市投产。双鹭药业的聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子注射液、重庆富进的聚乙二醇化重组集成干扰素变异体注射液、健能隆的注射用重组人粒细胞集落刺激因子-Fc融合蛋白、齐鲁制药注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白目前均处于临床三期,中美福源、九源基因、厦门特宝等的多个长效化蛋白药物正处于临床二期。预计未来10年内我国将有超15个长效化蛋白药物上市,国内长效化蛋白市场将迎来新一轮扩张。

  1.2.3长效化蛋白空间测算:乐观估计430~695亿元,悲观估计299~483亿元

  (1)长效化蛋白药物销售稳定后市占率占该品类蛋白药物市场的63%~73%。通过对国外已上市的主要长效化品种的销售情况进行分析,发现销售额基本稳定(增速不高于20%)后长效化产品的市占率平均占该品种整体市场的63%~73%。

  (2)长效化蛋白药物销售情况大约需要4~5年能达到相对稳定。统计全球已上市长效化产品的销售情况发现,长效化产品销售额达到基本稳定(增速不高于20%)大约需要4~5年。

  (3)2028年国内主要品种重组蛋白市场规模约为719 ~ 1002亿元。根据PDB中2012~2016年我国样本医院主要品种重组蛋白的增长趋势,综合长效化蛋白对重组蛋白市场的影响,预计未来10年年增长率为7%~10%。则预计2028年我国样本医院主要品种重组蛋白市场规模约为163.35 ~ 227.63亿元,放大到全国约为719~1002亿元。

  (4)截至2028年末,预计将有7个新品类长效化蛋白上市。预计未来10年内将有10~15个长效化蛋白新药陆续上市,其中包含有新品类7种,持续推动长效化蛋白市场扩增。目前该部分产品集中于临床Ⅰ期至临床Ⅱ期,按照临床试验、上市申请一般需要6~7年,则新品类长效化蛋白上市时间将集中于2024~2025年。

  (5)新药研发风险较高。根据Nature Biotechnology文章统计数据,目前处于临床Ⅰ期的生物大分子上市成功率约13.20%,目前处于临床Ⅱ期的生物大分子上市成功率约20.07%。

  (1)乐观估计:2028年长效化蛋白药物市场空间约为430~695亿元。

  若2028年所有在研新品类均能有长效化产品成功上市。此时国内主要重组蛋白品类基本都能拥有对应的长效化产品,参照2016年重组蛋白各品类市场份额(图表6),能涵盖约95%的市场。

  同时根据上面假设,7个新品类产品预计上市时间为2024~2025年,于4~5年后销售额能达到基本稳定,则2028年这几个新品类均能达到基本稳定。

  (2)悲观估计:2028年长效化蛋白药物市场空间约为299~483亿元。

  考虑到新药研发的高风险,目前新品类药物研发均处于临床早期,假设2028年在研新品类均不能成功上市。则市场上仅拥有目前已上市品类,参照2016年重组蛋白各品类市场份额(图表6),能涵盖约66%的市场。

  全球范围内已上市的长效化蛋白药物超30种,各大国际药企巨头都在长效化领域积极布局,包括罗氏、诺华、默沙东、安进、强生、百时美施贵宝、礼来、拜耳、赛诺菲、武田、再生元等。考虑到大部分药物都是近5年上市,以及还有众多处于临床后期的在研产品,全球长效化蛋白还正处于高速增长、百家争鸣之时。

  1)从上市药品情况来看,目前全球市场长效化蛋白药物约30种,而我国已上市的长效化蛋白数量不到10种。其中国产长效化蛋白药物种仅聚乙二醇重组人生长激素和康柏西普两种药的原创性较高,其余几种均与国外原研药相似,聚乙二醇干扰素α2a目前更是仅有罗氏的进口药而暂无国产药上市。

  2)从长效化蛋白的市场占有率来看,我国明显低于全球。以rhG-CSF市场为例,国外成熟市场中长效化产品市场占有率能达80%以上,我国目前仅达28%左右。

  3)从长效化蛋白的整体市场体量来看,全球2016年长效化蛋白药物市场整体规模超400亿美元,且还在不断增长中,我国约为40亿元。2016年我国样本医院长效化蛋白药物主要品种的销售额合计7.92亿元,放大到全国约为35.85亿元,再加上康柏西普2016年销售额4.76亿元,则2016年我国长效化蛋白药物市场规模约为39.61亿元。

  这都表明了我国在长效化蛋白领域仍处于发展初期,同时也意味着市场空白和机会。部分企业经多年潜心发展,多个长效化蛋白产品即将迎来收获期(图表12),市场蓄势待发。

  我们把长效化蛋白药物按照长效化手段(构建长效突变体类、PEG化、融合蛋白、微球脂质体)分为四大类。

  构建融合蛋白和PEG化更适用于重组蛋白药物的长效化。从目前全球及国内已上市的长效化蛋白药物可见,构建长效突变体的方法主要应用于长效化胰岛素,微球和脂质体技术主要应用于化药,PEG化和构建融合蛋白方法在重组蛋白类药物中应用更广。

  融合蛋白与PEG伯仲相争。针对PEG化和构建融合蛋白两种手段,我们从前期研发难度、后期生产工艺复杂程度、企业进入难度、安全性与副作用、国内市场成熟程度五个维度进行了综合比较。相对于PEG产品,融合蛋白产品的后期生产工艺相对简单、药品安全性相对较高,但前期研发因需要相关技术平台和专利辅助而相对困难,故整体进入难度较高,国内市场也没有那么成熟。

  融合蛋白是指通过基因工程技术将不同的基因或基因片段融合在一起表达,最终得到由不同的功能蛋白拼合在一起而形成的新型多结构域的人工蛋白,可以优化蛋白性能,甚至产生新功能。融合蛋白药物在保留了原有蛋白的生物学活性的前提下,一方面借助融合伴侣长效机制,另一方面使得药物分子量得到扩增,不易在血液中被巨噬细胞吞噬,能够有效延长药物的半衰期,是一种缓慢释放而延长药物代表半衰期的有效手段。

  融合蛋白药物的主要优势在于:1)免疫原性低,安全性较好:不像PEG会积聚于机体,大剂量注射药物很可能会导致皮下脂肪萎缩等副作用,融合蛋白药物的免疫原性相对较低,几乎不产生严重副作用。2)表达系统直接表达,生产成本较低:融合蛋白一般可以通过酵母或是CHO细胞表达载体进行直接表达,纯化过程中无需进行进一步修饰,且这两个表达系统都是如今已经研究得较为透彻、发展得较为成熟的,表达高效、纯化简便且成本低廉。

  融合蛋白药物也具有一定的局限:1)融合伴侣与药物分子的结合容易影响药物分子活性;2)由于融合伴侣(或还有连接肽)的引入,需要更多考虑其性质和免疫原性问题,因此研发过程相对复杂、技术要求相对较高,往往需要专利技术支撑。

  融合蛋白根据融合伴侣的不同,分为Fc融合蛋白、CTP融合蛋白、转铁蛋白融合蛋白、人血清白蛋白(HSA)融合蛋白等。

  Fc融合蛋白是目前应用最广且最多的。人体内源性免疫球蛋白在FcRn的保护下,在血浆的半衰期能达到19 d。以免疫球蛋白lgG的Fc片段为融合伴侣,不仅保留了融合对象的活性、延长了半衰期,还因引入Fc片段的抗体活性,疗效会相对更佳。同时,Fc片段通过CH2-CH3与FcRn结合并呈pH依赖性,能有效避免融合分子在细胞内被溶酶体等快速降解。Fc片段还能提高分子的稳定性,Fc融合蛋白可以通过Fc铰链区的二硫键连接形成稳定的二聚体,进一步改造和修饰还可以聚集成六聚体复合物。但缺点在于患者产生抗药抗体的比例较高,Fc的细胞毒作用和补体激活作用或会对机体造成伤害。

  Fc融合蛋白的应用较多且范围广,全球销售情况排名前列的依那西普、阿柏西普等均属此列,涉及多个适应症,且有更多的Fc融合蛋白正处于临床阶段。

  HSA融合蛋白具有安全性好、生产成本低的优势。HSA是人血浆中含量最高的蛋白质,占血浆总蛋白的40% - 60%,每升血液中含有50g白蛋白,半衰期长达20 d。由于HSA本身就是许多内源因子和外源药物的载体,具有非糖基化、稳定性高的特征,使得其具有作为药物长效化载体的理论可行性。同时,HSA的基因在酵母或CHO细胞中可以高效分泌表达,HSA融合蛋白由药物代表是非糖基化还是糖基化蛋白决定采用酵母或CHO细胞,成本低且纯化方便,使得其具有作为药物长效化载体的经济效益性。HSA融合蛋白的主要优点是其免疫原性低、作为惰性蛋白能增加蛋白稳定性,且可以实现单体融合在药物分子任一端,避免封闭其中一端的活性区域。

  白蛋白融合蛋白的研发需要相关技术平台和专利的支撑,准入门槛相对较高,一定程度限制了该技术的广泛应用。目前FDA批准上市的白蛋白融合蛋白共两个,分别为阿必鲁肽和凝血因子IX白蛋白融合蛋白(Idelvion)。白蛋白融合蛋白药物无论是在全球还是国内均处于发展初期,随着在研药物临近临床收获期,未来前景广阔。

  CTP融合蛋白免疫原性极低,患者不易出现抗药性。绒促性素是由胎盘产生的一种糖蛋白激素,为孕妇尿中提取所得。以CTP(绒促性素的羧基端肽)为融合伴侣,提高了重组蛋白的糖基化水平,增加分子量,延长了半衰期,同时也通过增加重组蛋白唾液酸的含量减慢其在机体内的降解。由于CTP是人体天然存在的肽类,其具有极低的免疫原性,在已有的不多研究中,患者出现抗药性的比例是所有融合蛋白中最低的。

  目前全球仅有默克公司的绒促卵泡素α注射剂Elonva于2010年在欧盟上市,与GnRH(促性腺激素释放激素)拮抗剂联用对患者进行控制性排卵以辅助生殖,注射1次可持续一周促进多个卵泡发育(常规rFSH需要每天注射1次)。国内信立泰的在研药物重组人促卵泡激素-CTP融合蛋白已申报临床。

  转铁蛋白暂未有成熟的药品上市,因其能携带药物穿过血脑屏障,前景可期。转铁蛋白是血浆中主要的含铁蛋白质,分子大小约80kDa,半衰期为8天。以转铁蛋白为融合伴侣,除了能增加融合蛋白分子量,还能有效利用其本身高热稳定性和抗蛋白水解作用,使得融合蛋白的蛋白酶耐受性提高。有研究显示,转铁蛋白-受体介导的再循环机制可能也是其半衰期长的原因,该机制能保护转铁蛋白免受溶酶体的降解。转铁蛋白最大的优势是其能携带药物穿过血脑屏障,对特定器官具有良好靶向性。

  目前,FDA批准上市融合蛋白药物共有14个。包含11个 Fc融合蛋白药物、2 个白蛋白融合蛋白药物、1个白喉毒素与 IL-2 的融合蛋白药物,适应症覆盖了自身免疫病、眼部疾病、肿瘤、糖尿病等。其中白喉毒素与 IL-2 的融合蛋白药物Ontak的融合目的是为了增加靶向性,而非长效化需求效用,故在下文中不予考虑。

  依那西普是全球第一个也是目前全球最畅销的融合蛋白药物,2016年销售额达88.74亿美元位列全球第三。依那西普由安进研发并于1998年获FDA批准上市,其主要适应症为类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎等。近年来依那西普的销售额位居全球前列, 2015年和2016年销售额均居全球第三,其中2016年达88.74 亿美元。在高速增长期过后,依那西普目前正处于稳步增长阶段,近3年销售额增速稳定在2%左右。

  2016年全球融合蛋白市场超200亿美元。根据前瞻网2016年药品销售排名,融合蛋白细分行业继续由Amgen的依那西普领跑(全球第3,88.74亿美元),其次是阿柏西普(全球第11,51.95亿美元)、阿巴西普(全球第45,22.65亿元)、Trulicity和Zaltrap。随着长效化药物的需求持续扩大、更多融合蛋白药物相继上市,全球融合蛋白市场的空间将进一步扩张。

  海外融合蛋白在研产品大部分为Fc融合蛋白,且大部分已进入临床Ⅱ、Ⅲ期。其中3个长效化凝血因子(Bioverativ的rFVIII-Fc和rFIX-Fc、CSL的CSL654)、2个长效化生长激素(Okpo和Prolor的MOD-4023、Versartis的VRS-317)均已进入临床Ⅲ期,若进展顺利将于未来2~3年内报批上市。

  我国融合蛋白市场处于起步阶段,依那西普及其类似物2016年样本医药市场规模3.26亿元。我国融合蛋白市场目前上市的主要为康柏西普、依那西普及其类似物,依那西普的类似物重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白有中信国健的益赛普、上海赛金的强克、海正药业的安佰诺。我国2016年样本医院依那西普及其类似物销售额为3.26亿元,其中进口依那西普样本医院销售额为1844万元。中信国健益赛普占大头,2016年在我国样本医院销售额为2.87亿元,市场占有率达88%。

  我国融合蛋白领域布局企业有十余家,预计未来10年将有8-10个融合蛋白上市。其中进展最快的齐鲁制药注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白,两个适应症均于2014~2015年相继进入临床Ⅲ期,健能隆的注射用重组人粒细胞集落刺激因子-Fc融合蛋白也于2017年6月获批进入临床Ⅲ期,这两款药物预计2018~2020年将上市投产。中美福源的先导产品rHSA/GCSF已经结束临床Ⅱa期并于2017年正式启动临床Ⅱb期试验,美烨生物rhEPO-Fc的肾性贫血适应症也于2017下半年起开展临床Ⅱb期,这两款药物预计2021~2023年能够上市投产。

  2.3.1康弘药业(002773.SZ)——康柏西普放量迅速,美国三期开启新征程

  成都康弘药业前身为成都济民制药厂(成立于1996年),几经改制和资产重组,最终成立成都康弘药业。康弘药业业务主要分为三大板块,化药、中药和生物药,分别由康弘制药、济生堂和康弘生物三家子公司运营。2005年康弘药业正式成立康弘生物,开始研发康柏西普,2013年获CFDA批准上市,2015年成功登陆深圳中小板,2016年获FDA批准在美国开展临床Ⅲ期试验。

  实际控制人董事长柯尊洪直接持有公司股权25.68%,其一致行动人持有康弘药业12.3%的股份,柯氏家族合计持有公司71.26%股权,控股地位稳定。

  康弘药业目前正处于中高速增长。营业收入在2012年(13.31亿元)至2016年(25.40亿元)CAGR达17.53%,净利润在2012年(2.03亿元)至2016年(4.97亿元)CAGR达25.11%。目前,公司经营状况良好,2017前3季度实现营收20.99亿,同比增长14.69%, 归母净利润4.16亿,同比增长33.85%。

  康柏西普是由康弘药业研发的抗 VEGF(血管内皮生长因子)单抗融合蛋白,2013年底经CFDA批准上市,是中国首个获WHO国际通用名Conbercept的生物1.1类新药,主要用于抑制病理性新生血管的形成,已获批适应症包括湿性年龄相关性黄斑性病变(wAMD)和继发于病理性近视的脉络膜新生血管引起的视力下降(pmCNV)。

  康柏西普自2014年3月上市销售以来放量迅速。2016年销售额达到4.76亿,同比增长 78.01%, 2017上半年销售额达3.01亿,同比增长34.91%。从市场份额来看,2017前三季度市场占有率已超40%。国内新生血管类眼底病患者人群多达1757万人,眼科抗 VEGF药物市场空间预计能达到195亿人民币,对比 2016年共15亿的市场规模(雷珠单抗+康柏西普),仍有12倍市场成长空间。

  康柏西普的wAMD适应症跳过Ⅰ期、Ⅱ期试验,在2016年10月直接获得美国FDA的Ⅲ期临床试验审批。公司已经于2017年11月与美国临床CRO公司INCResearch 签订了康柏西普Ⅲ期临床服务协议,并向FDA提交BLA(生物制品许可申请)。预计公司将于 2018 年第一季度正式在美国开展康柏西普的Ⅲ期临床试验,且大概率于2021年在美国上市。

  2.3.1中美福源(833178.OC)——依托HSA专利平台,构建长效化研发管线

  中美福源生物技术(北京)股份有限公司成立于2010年3月10日,于在林、富岩夫妇为公司的控股股东、实际控制人、核心研发人员。2015年7月30日中美福源(833178.OC)正式挂牌新三板,主办券商为齐鲁证券。2016年上半年,中美福源完成了挂牌后首轮定增,每股价格15元,累计募资约3300万元,主要用于补充新药研发流动资金。

  中美福源专注于长效化生物创新药的研发和生产,已建立起重组蛋白质药物长效化原创原研、生产工艺开发、质量监控三大核心专利技术平台,涵盖整个技术链条。

  中美福源拥有白蛋白融合蛋白“无缝连接”专利平台,避免了外源连接肽的免疫原性。该技术平台是指把人血清白蛋白的基因与治疗性蛋白质的基因融合到一起表达,二者之间无需外源连接肽做桥梁。其是能够有效避免引入外源连接肽所导致的或有免疫原性,降低了人体免疫系统对HSA融合蛋白药物产生抗药性的可能性,保证用药安全和疗效。

  依托技术平台建立了丰富并有层次的白蛋白融合蛋白研发管线,先导产品rHSA/GCSF已进入临床Ⅱb期。注射用重组人血清白蛋白/粒细胞刺激因子融合蛋白rHSA/GCSF (SFR9314),适应症为中性粒细胞减少症。目前在国内已经结束临床Ⅱa期试验,并于2017年正式进入临床Ⅱb期试验,保守预测将于2022年上市。预计2031年rHSA/GCSF达销售峰值11.63亿元。

  rHSA/GCSF的主要优势为:1)相对于rhG-CSF,rHSA/GCSF是长效化产品,用药频率大大降低(rHSA/GCSF 1针/4天、常规rhGCSF 1-2针/天)。2)相对于其它长效化rhG-CSF(如PEG-GCSF),rHSA/GCSF的安全性更高、生产成本更低,HSA作为人体内许多内源因子和外源药物的天然载体,免疫原性低,几乎不会产生副作用,rHSA/GCSF可通过酵母表达系统大量高效表达,生产成本较为低廉。

  PEG是目前最常用且简单易行的修饰技术。聚乙二醇(PEG)的基本结构为H⁃(OCH2CH2)n⁃OH,由于其不带电荷、不易挥发、无味、水溶性好的优点,并且可根据需要形成不同分子量、不同结构的聚合物。PEG从上世纪90年代开始,已作为食品添加剂、促融剂、软化剂、常用基质等,被广泛应用于食品、制药、饲料、个人护理品、化学等多个行业。历经多年发展,PEG的理化性质研究已十分透彻,相关技术和应用方法也非常成熟,是目前最常用且简单易行的修饰技术。

  PEG偶联重组蛋白药物,具有以下优点:1)增加药物的分子量,使其不易被肾小球滤过,降低了肾脏的清除率;2)增加分子的亲水性,有效提高重组蛋白的溶解性和稳定性,降低蛋白水解酶或抗体与药用蛋白的接触机会,减少蛋白的降解率;3)起到空间位阻止作用,PEG结合到重组蛋白上作为屏障,遮挡水解酶结合位点和抗原决定簇,有利于避免降解和或有免疫原性。因此,PEG化能够有效延长重组蛋白药物的半衰期,并一定程度提高药物的安全性。

  PEG化技术也具有一定的弊端:1)过度的空间位阻有可能会部分遮蔽活性位点,使重组蛋白在体内的活性下降;2)长期使用PEG化蛋白药物可能会形成抗PEG抗体,介导机体对该药物进行清除;3)PEG还可能在组织中积聚,对机体产生毒害作用,低分子量的PEG毒性相对较大,过度使用会产生副作用(如对肾脏造成损害、皮下注射导致皮下脂肪萎缩等),一般在注射剂中,最大的聚乙二醇300浓度约为30%(V/V),浓度大于40%(V/V)可出现溶血现象。因此,在PEG化药物研发过程中需要寻找空间位阻平衡点和用药剂量平衡点,在改善药理学性质的前提下,尽量弥补体内生物学活性的下降和避免过度用药导致严重副作用。

  从目前已上市的几种PEG化药物的情况来看,长效化效果明显。Enzon的PEG-L-天东酰胺酶(Oncaspar)的半衰期长达两周,约为原L-天东酰胺酶(半衰期20h)的16倍。Amgen的短效化GCSF(Neupogen)在一个化疗周期需要多次注射,而其长效化 PEG-GCSF(Neulasta)一个化疗周期中只需给药1次即可维持药效。

  3.2.1 Neulasta领跑全球PEG长效蛋白,在研品种进一步拓展适应症范围

  全球PEG长效化蛋白市场上市药物超10种,2016年由Neulasta领跑。全球范围内,安进的Neulasta 在2016年销售额为46.48亿美元(全球第11),罗氏的Mircera销售额为512百万瑞士法郎(折合约5.47亿美元),百健艾迪的Plegridy销售额为4.87亿美元。PEG长效化蛋白已在全球药品市场上占据一席之位。

  FDA在研产品在蛋白分子和适应症上出现了更多可能性。纵观FDA目前主要在研PEG长效化蛋白,已不拘泥于常见重组蛋白药物,出现了更多可能性(尿酸酶、天冬酰胺酶等),适应症也得到进一步扩大,肥胖症、痛风、高尿酸血症、PAH等疾病也有望能通过长效化蛋白药物进行治疗。

  2016年我国样本医院主要PEG化蛋白药物销售额合计4.66亿元,2017上半年合计2.62亿元。我国样本医院PEG化重组蛋白药物主要有4大类,包括PEG-GCSF(石药集团、齐鲁制药)、PEG-IFNα2a(罗氏)、PEG-IFNα2b(先灵葆雅、厦门特宝)、PEG-生长激素(长春金赛)。自2014年以后开始下降,主要是因为进口药品价格调整下降和国产药品的逐步替代。

  PDB样本医院数据显示,我国主要PEG长效化蛋白药物销售情况呈明显国产替代趋势。2015年及以前进口产品几乎占据国内全部市场。随着国产药物的相继上市发力,近两年国产PEG长效化蛋白扩张迅猛,2016年市占率扩大至27.13%,2017上半年更是已经超越进口产品,市占率达63.43%。

  我国PEG长效化蛋白研究企业众多,相继上市将持续国产替代。在研产品适应症范围涵盖中性粒细胞减少症、生长激素缺乏、肝炎等。其中,恒瑞医药的硫培非格司亭注射液已被纳入第17批优先审评名单,上市投产指日可待。随着这些产品在未来几年的上市,国产替代趋势将进一步加剧。

  金赛药业是长春高新旗下的基因工程制药子公司(持股70%),1996年由金磊博士和长春高新合作创办。金赛药业拥有低中高搭配的重组人生长激素产品梯队,包括赛增粉针剂、赛增水针剂、长效剂型金赛增,能够满足各层次的消费需求。

  全球首创长效化PEG重组人生长激素,上市以来放量持续增长。长春金赛于2014年推出全球第一个聚乙二醇长效生长激素,该产品能有效延长生长激素的半衰期至30h以上(为短效化的8倍),用药频率减少至每周一次,有效提高了患者的依从性。上市以来,PDB样本医院PEG重组人生长激素放量持续增长,2017上半年达81万元。长远来看,长效化PEG重组人生长激素是公司未来的主推产品,也是业绩增长的关键产品。目前全球范围内的长效生长激素仅此一家,其它在研的长效化生长素产品正处于临床Ⅲ期或更早期。

  低端产品价低有利于开拓市场,为高端产品保驾护航。长春金赛短效粉针剂价格低,有利于公司市场开拓,为短效水针剂和长效水针剂的放量保驾护航。从PDB样本医院销售数据来看,长春金赛短效重组人生长激素程稳步增长趋势,2016年增速达23.51%。



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